上传:喻细水 发布时间:2018-10-03 阅读: 转至微博:
2018年的诺贝尔生理学或医学奖,颁给了詹姆斯·艾利森和本庶佑,以表彰他们在癌症治疗领域的贡献。他们的研究提供了一种治疗癌症的方法——通过刺激免疫系统原有的能力,来对抗肿瘤细胞。 你或许会问,实验研究与临床应用还隔个十万八千里呢!但实际上,基于他们的研究,一种被称为“免疫检查点治疗”的疗法已经应用于临床治疗,并从根本上改变了一些特定晚期癌症患者的治疗结果。其中就包括 对晚期黑色素瘤的治疗。 免疫疗法,不让肿瘤细胞蒙骗过关 黑色素瘤远处转移的十年生存率低于10%,而黑色素瘤偏偏容易出现远处转移。传统抗癌疗法,例如手术、放疗和化疗,对晚期黑色素瘤都见效不大。就算通过手术完全切除肿瘤的患者,五年生存率也只有15%;而未 能完全切除或者无法手术的患者,预后就更不乐观。所以2011年的电影《非诚勿扰2》中,恶性黑色素瘤患者才绝望之下投海自尽。 电影《非诚勿扰2》 然而,进入本世纪第二个十年后,事情有了转机:其一,是黑色素瘤靶向药物的开发成功;其二,是免疫疗法药物的面世。而后者,正是基于今天的新科诺奖研究。 新形态的免疫疗法,是由免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法带来的。前者的代表包括派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)、Opdivo(Nivolumab)、Yervoy(Ipilimumab)等名字带-mab的抗体药,后者 大多用于具有特异性生物标记的血液类癌症。 免疫检查点抑制剂并非直接针对癌细胞,而是通过解除免疫系统的限制(PD-1抑制剂),或者解除癌细胞的防御系统(PD-L1抑制剂),让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。 免疫细胞(T细胞)就像巡警,在身体内寻找不法分子加以消灭。但为了不让其滥用警力,身体也会给免疫细胞加上一些限制。当T细胞给细胞做安检的时候,它会像挥舞警棍一样,使用一种名为PD-1的细胞表面蛋白 做测试。对方如果是浓眉大眼的良民,就会以递上身份证,也就是PD-L1这种细胞表面的跨膜蛋白回应;两个蛋白质一握手,T细胞就会说“没事了走你”。但如果对方没有PD-L1只说“求别打”,T细胞就要揍得它体 无完肤。这是T细胞辨识侵略者和不法分子的机制之一。 T细胞 | 《工作细胞》 问题是,癌细胞偷天换日,许多也能表达PD-L1,在T细胞检查的时候蒙骗过关。T细胞看到那些癌细胞虽然獐头鼠目,证件却完备且大量(正常人谁会给警察同时看30本身份证啊),也只好疑惑地放过它们。 PD-1抑制剂这类抗体药,就是用能结合PD-1的抗体,事先给警棍加个罩子,让T细胞不再被癌细胞那30本PD-L1迷惑,从而放开手对癌细胞大开杀戒。这类免疫检查点抑制剂药物不再需要先鉴定癌细胞的驱动基因是什 么(有时候很难确定最根本的驱动基因),只要它们表达PD-L1,那么这类药物就有激活免疫系统进行查杀的可能。 因此,FDA在2014年批准派姆单抗治疗黑色素瘤之后,又批准了它治疗晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌症,让其赢得“广谱抗癌药”的江湖名号。不过在实际中,它的药效会受一些其他 的因素影响,尚在接受进一步的研究和优化。 免疫疗法,让他们绝处逢生 派姆单抗的抗癌效果为人所知,可能有美国前总统吉米卡特(Jimmy Carter)的功劳。他在2015年8月确诊黑色素瘤,那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑,这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。卡特接受了手术 、放疗,以及派姆单抗的治疗。不久之后,他发表声明说自己的癌症已经消失了,医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。 美国前总统吉米卡特让这一新疗法进入公众视野 这类故事继续在发生:2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的派姆单抗在晚期黑色素瘤患者中的长期随访结果显示,有40%的患者在接受派姆单抗三年后仍然存活——别忘了派姆单抗是在2014年9月才获批, 距离这报告也才三年。这也即是说,当时人们还不知道派姆单抗能让患者存活的上限!开始试验时曾有15%的患者出现疾病完全缓解,而这些出现完全缓解的患者,在三年后仍然有接近90%的人处于缓解状态,没有癌 症复发!而在2011年之前,这些患者的总生存期不到一年。 抗癌药物派姆单抗 另一种治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Opdivo的疗效也颇为喜人。2015年底的一项统计发现,使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。 这种绝处逢生的故事也发生在玛丽威廉姆斯(Mary Elizabeth Williams)身上,她是《纽约时报》、《沙龙》等媒体的撰稿人,两个孩子的母亲。2010年的夏天,44岁的她确诊罹患4期黑色素瘤,之后她在纽约的斯 隆凯特琳纪念肿瘤中心医院(MSKCC)接受了手术切除肿瘤。但一年后,肿瘤复发,并转移到肺部和背部。那时候,这种程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再计划稍微远一点的未来,包括年末的假日。 幸运的是,MSKCC正好在进行Opdivo与另一种免疫疗法药物Yervoy组合的1期临床试验,威廉姆斯符合标准,于是参与了试验。结果,她成了这个临床试验的明星患者——一周后肿瘤明显缩小,三个月后肿瘤全消。直 至今天,她依然健康活跃,没有癌症复发。 抗癌药物Opdivo 威廉姆斯将她诊疗的经历记录下来,整理成了一本书,名叫《绵延的灾难和奇迹》(A Series of Catastrophes and Miracles)。文笔风趣豁达,又带着岌岌可危的珍贵感。因为写书人不知道她的时间会在什么时候 戛然而止,在那么多个险象环生的关头,是医疗和科学的进步让她能看着女儿们继续长大。威廉姆斯在书中提到,免疫疗法在前几年还不是癌症治疗的热门,它这几年能在黑色素瘤中有所建树,是因为黑色素瘤非常 难治,相对而言对研究者的限制较少,可以让他们尽情放飞自我。“我们希望这种放飞,能一而再、再而三地出现在医疗领域。” 英文中有个词组叫“borrowed time”,大致是“借来的时间”的意思。有癌症患者提过,在确诊晚期癌症的时候,会感觉往后的人生都变成了“借来的时间”——所有权不在自己手里,也不知道什么时候就要还。这 几年对黑色素瘤的治疗有这么多进展,将这段时间从几天、几周,延长到几个月,甚至几年,多么值得激赏! 但这还不够。研究者们在努力,希望能将“借来的时间”延长到不用考虑还的程度,让患者的人生不因为癌症产生太大波折,“而你在这里,就是生命的奇迹”。 黑色素瘤Tips 黑色素瘤的发病率并不算高,中国2015年的数据是每十万人中有8例。不过,与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同,中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型,更容易发生转移。 黑色素瘤患者发病的平均年龄是63岁,较其他癌症略年轻。 只有三分之一的黑色素瘤是来自于已经存在的痣,剩下的都是源于皮肤上的损伤。欧美患者的黑色素瘤大多与紫外线过度照射有关;而在中国,黑色素瘤的主要发病原因是对于痣的不恰当处理,比如擅自使用激光、 绳勒、盐腌和刀剪等不谨慎的除痣手法。另一个可能诱因是慢性长期的摩擦。 有个自检的ABCDE指标可以参考: A(asymmetry)指痣的“对称性”,良性痣形状大多较为圆融,恶性黑色素瘤的形状则很后现代。 B(borders)是“边缘”光滑与否,恶性黑色素瘤的边缘常不规则。 C(color)指“颜色”,良性痣的颜色较均一,而黑色素瘤可能会有多种颜色掺杂,深浅不一。 D(diameter)是“直径”,黑色素瘤的直径通常大于6毫米。 E(evolution) “演化”是最重要的指标,指的是痣在最近有没有发生过颜色或形状的改变。 如果这些指标出现可疑之处,都要尽快找皮肤科医生看诊。 作者:MarvinP 编辑:odette
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